今、2021/4/18 6:33 東京は（医局の窓から見る限り）快晴！です。

私の走り出しは「超土砂降り！」

『こんな中、走るのか！』一歩外へ出るだけでびしょぬれになり、気分も最悪。

しかし、奇跡は起きました！

１０分後、急に雨は上がり（通常は、止んだと思ったら、「また降ったり」を繰り返すものですが…）そこから「ピタッ」と雨は上がりました！

快適に走りながら（道路は所々水没していて靴はぐしゃぐしゃでしたが）『天気って、本当に大事だなー』

今朝の快晴を見ながら『これだけ晴れてると、（これから）いいことありそうな気がする！』

そんな朝です。（まとまり無くて、すみません）

ある「確定診断希望メール」（個人の特定は無論できないので掲載可と判断）

『エコーをした結果左胸に4ミリのいびつな形のしこりがあると診断された。

今の大きさでは針での診断ができないと言われ、3か月後に再度エコーをするように言われました』

こんな一文がありました。

あぁ、巷ではこんな「呆れた」医療が溢れている！

この方が（その医師の方針に納得せずに）乳がんプラザにたどり着いたことが本当によかった。

（この乳がんプラザに気付かずに）後悔することがないように強く願います。

と、このまま「早期発見」についてコラムを書きそうになりましたが、「適応外診療の続き」を（ブログで）予告していたことを想いだし、本編へ進みます。

○　本編

（以下、ブログでの予告）

「適応外診療」が何故起こるのか？

医師としての長い経験の中で、実にいろいろな立場の医師を見てきました。

どういった立場の医師がどういうつもりで、これを行うのか？

この機会に解説を試みます。　次回の「今週のコラム」ちょっと、そんな目で見てみてください。

まず、「添付文章の見方」を（いくつか）ご紹介することにします。

実例１

capecitabine

実際のネット検索では「ゼローダ錠３００」を開いてみましょう。

（以下、抜粋）

4. 効能又は効果

まず（上記４で）「手術不能又は再発乳癌」と限定しています。

これだけで、（通常の術後に）「リンパ節転移も多いからゼローダも飲みましょう」などと担当医が勧めるのは、適応応外診療であることは「火を見るよりも明らか」だと思います。

更に、（上記５の）

１．５．１で『術後補助療法で使うなよ」というような注意を与え、

１．５．２では、（再発治療で使用する際でも）『いきなりfirst lineでこの薬剤は使うな（anthracyclineを先ずは使いなさい）』

１．５．３で（あくまでも再発治療においてですが）「いきなり併用で使うなよ（capecitabineを用いる時には、まずは単剤で使用しなさい）」とも注意しています。

実例２

atezolizumab

実際のネット検索では「テセントリク点滴静注８４０ｍｇー医薬品医療機器情報提供」を開いてみましょう。

（以下、抜粋）

実例４

Ｔ－ＤＭ１

ネット検索では「カドサイラ点滴静注用１００ｍｇ」を開くと

（以下、抜粋）

4. 効能又は効果

ここまで、見てきて（特に実例３，４）適応には、その根拠となる臨床試験の対象者に限定される（エビデンスを考えれば当たり前ですが）ことに気付いたことでしょう。

ここまで臨床試験の対象者に厳密に（適応拡大を）厳密に行っているのは実は「術後補助療法」だからです。

やはり、（再発治療とは異なり）対象者が多いので、安易に対象者を（臨床試験の対象者以上に広げると）医療費が膨大になるし、（もしも有害事象が問題となった場合には）取り返しがつかない（そもそも予防投与なわけですから）ことがあるでしょう。

★　その意味で「しつこい」ようですが、atezolizumabを「術後補助療法で使用する」ことは『厳に』慎むべきなのです！

最後に、適応が「手術不能又は再発乳癌」である薬剤の適応が（上記、術後補助療法での適応とは異なり）緩い（臨床試験の対象者に限定していない）ことを示します。

palbociclib

実際の検索には「イブランス錠２５ｍｇ／イブランス錠１２５ｍｇ」となります。

（以下、抜粋）

効能又は効果

ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。

用法及び用量

内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはパルボシクリブとして1日1回125mgを3週間連続して経口投与し、その後1週間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.

併用する内分泌療法剤等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと。

2.

本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、重度の肝機能障害患者では、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。［「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照］

3.

副作用があらわれた場合は、以下の基準を考慮して、休薬、減量又は投与を中止すること。なお、本剤は75mg/日未満に減量しないこと。

この薬剤の適応承認の根拠となった臨床試験は以下の２つ（上が、所謂paloma2   　下がpalma3 と呼ばれます。

1. HR陽性かつHER2陰性であり、進行乳癌に対して内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者を対象とした国際共同第III相試験^22）HR陽性かつHER2陰性であり、進行乳癌に対して内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者666例（日本人46例を含む）を対象に、パルボシクリブ＋レトロゾール併用投与とプラセボ＋レトロゾール併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第III相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤125mgを1日1回3週間連続経口投与後1週間休薬し、レトロゾールは2.5mgを1日1回連続投与した。
主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ＋レトロゾール群で24.8ヵ月、プラセボ＋レトロゾール群で14.5ヵ月であり、ハザード比0.576（95%信頼区間：0.463，0.718；片側層別ログランク検定p＜0.000001）でパルボシクリブ＋レトロゾール群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。

2. HR陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法に抵抗性の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした国際共同第III相試験^23）HR陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法に抵抗性の手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態を問わない）521例（日本人35例を含む）を対象に、パルボシクリブ＋フルベストラント併用投与とプラセボ＋フルベストラント併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第III相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤125mgを1日1回3週間連続経口投与後1週間休薬し、フルベストラントは500mgを初回、2週後、4週後、その後4週ごとに投与した。閉経前・閉経周辺期患者にはゴセレリンを併用投与した。
中間解析時点（2014年12月5日カットオフ）において主要評価項目である無増悪生存期間の顕著な延長が認められ、事前に規定した中止基準を満たし、本試験は有効中止となった。無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ＋フルベストラント群で9.2ヵ月、プラセボ＋フルベストラント群で3.8ヵ月であり、ハザード比0.422（95%信頼区間：0.318，0.560；片側層別ログランク検定p＜0.000001）でパルボシクリブ＋フルベストラント群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。

平たく言えば

（上の）paloma2では「閉経後」「再発first line治療」ではレトロゾールが併用薬

（下の）paloma3では「閉経後」「再発second line治療」ではフルベストラントが併用薬（閉経前ではゴセレリン併用）

これが（もしも）「術後補助療法」での適応であれば、併用薬剤は（上記のように）例えば

１．閉経後の場合

first lineではレトロゾール以外は（併用薬剤としては）認めない

２．閉経前の場合

そもそも（再発first lineであるpaloma２には閉経前は対象では無かったので）再発first lineとしては用いてはいけない

などの「縛り」があった筈です。

でも、実際は最初にお示ししたように『併用する内分泌療法剤等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと』というような（臨床試験の対象者に限定しない）緩い適応となっているのです。

因みに…

適応では（併用ホルモン療法剤は）何でもありですが、「ガイドライン」は上記paloma2, 3を意識した内容になっています。（再発first lineではレトロゾールと明記しているし、secondではフルベストラントが明記されています）

長くなってしまったので、今回はこれまで。